SUMO化是一種可逆的翻譯后修飾，調控著各種線粒體過程，包括生物合成、動力學、線粒體自噬和線粒體未折疊蛋白反應。盡管已證實SUMO化是由酵母中的線粒體蛋白質輸入障礙引發(fā)的，但其對哺乳動物線粒體蛋白質輸入的影響仍不清楚。
2025年7月29日，暨南大學王文君，暨南大學附屬第一醫(yī)院王昊、周慶華共同通訊在Advanced Science 在線發(fā)表題為“SENP6 Maintains Mitochondrial Homeostasis by Regulating Mitochondrial Protein Import Through deSUMOylation of TOM40”的研究論文。該研究闡明了SENP6敲低誘導的SUMO化會導致線粒體蛋白質穩(wěn)態(tài)喪失，從而損害線粒體的形態(tài)和功能。
從機制上講，SENP6敲低通過SUMO化TOM40來抑制TOM復合物的組裝，從而阻礙線粒體蛋白質輸入過程（包括TOM40前體），最終破壞線粒體穩(wěn)態(tài)。此外，研究還觀察到，CCCP 處理導致 3×Tg-阿爾茨海默病 (AD) 小鼠或 Aβ1-42 肽刺激細胞的腦內線粒體中 SENP6 減少，同時 TOM40 SUMO 化增加?？傊?，這些結果表明 Aβ1-42 的積累可能通過抑制 SENP6 來增強 TOM40 SUMO 化，從而通過蛋白質輸入障礙損害線粒體穩(wěn)態(tài)，并可能促進 AD 的病理過程。該研究闡明了在線粒體應激過程中TOM40 SUMO 化/去 SUMO 化調控線粒體輸入過程中的作用。
線粒體是具有多種功能重要的細胞器，包括ATP生成、鈣調節(jié)和代謝平衡。約99%的線粒體蛋白質由核基因編碼，合成為胞質前體，并通過專門的機制運輸。除了蛋白質轉運之外，線粒體蛋白質運輸系統(tǒng)還與一個功能網絡整合，該網絡涵蓋線粒體的形態(tài)、動力學、生物能量學、功能以及與其他細胞器的相互作用。因此，運輸缺陷會破壞線粒體的穩(wěn)態(tài)，導致一系列疾病，包括癌癥、心血管疾病和神經退行性疾病。外膜轉位酶（TOM）復合物是線粒體前體蛋白在外膜上的通道。通過TOM的轉運激活了分選機制，將蛋白質引導至目標區(qū)室。作為TOM復合物的中心孔組分，TOM40與其他亞基（TOM5、TOM6、TOM7、TOM20、TOM22和TOM70）相互作用形成復合物，從而促進大多數線粒體蛋白質進入線粒體。全基因組關聯(lián)研究 (GWAS) 揭示了TOMM40內的單核苷酸多態(tài)性 (SNPs) 與線粒體功能障礙以及代謝綜合征之間的關聯(lián)。TOM40功能障礙也與阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經退行性疾病有關。多項研究發(fā)現，TOMM40 SNPs 與 APOE ε3 和 APOE ε4 基因共同作用，與晚發(fā)型阿爾茨海默病 (LOAD) 或相關的內表型相關。此外，有證據表明，TOM40 與阿爾茨海默病 (AD) 海馬萎縮、認知能力下降和易感性風險相關，且與 APOE 無關。雖然 LOAD 患者的大腦 TOM40 mRNA 水平升高，但外周血研究報告顯示，在 1-2 年的隨訪中，TOM40 mRNA 水平持續(xù)降低，這表明線粒體輸入失調是 AD 病理機制的組成部分。
SUMO 化通過共價 SUMO 結合賴氨酸殘基來動態(tài)修飾蛋白質，由 E1 激活酶、E2 結合酶和 E3 連接酶介導，而去 SUMO 化則由 SENPs 調控。與泛素化介導的降解不同，SUMO化會調節(jié)蛋白質的活性、定位和穩(wěn)定性，從而影響基因表達、基因組完整性、細胞周期、細胞凋亡和免疫功能。最近的研究表明，SUMO化/去SUMO化參與調控線粒體的生物合成、動力學、線粒體自噬和線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）。此外，線粒體蛋白質輸入障礙和蛋白質穩(wěn)態(tài)受損會引發(fā)酵母中線粒體蛋白質的SUMO化，這表明SUMO化可能也在線粒體蛋白質輸入系統(tǒng)中發(fā)揮作用。SENP6特異性地裂解polySUMO2/3鏈，從而調控DNA修復、細胞凋亡、衰老、著絲粒組裝、炎癥、小膠質細胞極化、血管生成和核結構。其功能障礙與淋巴瘤、核纖層蛋白病和骨骼衰老有關。然而，SENP6 在線粒體穩(wěn)態(tài)中的作用仍未得到深入研究。
該研究旨在探究 SENP6 在調節(jié)線粒體功能和穩(wěn)態(tài)中的作用及其潛在的分子機制。研究觀察到 SENP6 敲低 (KD) 對線粒體的形態(tài)、蛋白穩(wěn)態(tài)和功能產生不利影響。從機制上講，SENP6 KD 通過對 TOM40 進行 SUMO 化來抑制 TOM 復合物的組裝，從而破壞線粒體蛋白質的輸入過程，包括 TOM40 前體。此外，該研究注意到 CCCP 處理會導致線粒體中 SENP6 的減少，從而導致TOM40 去 SUMO 化和線粒體功能障礙。此外，我們觀察到在 AD 小鼠和Aβ1-42 刺激的 SH-SY5Y 細胞中 SENP6 減少，TOM40 SUMO 化增加。該研究結果表明，Aβ 積累可能通過下調 SENP6 增強 TOM40 的 SUMO 化，導致線粒體蛋白質輸入受損并引發(fā)線粒體功能障礙，從而可能增強 AD 的病理過程。
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